Italija na postolju znanosti. Prestižni američki znanstveni časopis izabrao je profesora Andrea Cossarizza voditi webinar posvećen patogenezi Covid-19. 7.500 pristupa tečaju, najbolja izvedba veze koju je uspostavio urednik, tijekom koje je znanstvenik rođen u Furlaniji predstavio neobjavljeni rezultati analiza koje je provodio njegov laboratorij na Sveučilištu Modena i Reggio Emilia na pacijentima pozitivnim na koronavirus.
Moguće nove farmakološke strategije na vidiku? Izgleda tako.
Što se događa tijekom infekcije virusom Sars-CoV-2
Zastor se otvara i stiže virus: započinje savršeno koordinirani "ples" naših stanica. Kako Sars-CoV-2 uspijeva ukloniti ovu savršenu sinkroniju? Nažalost, čak i najutvrđenija plesna družina može počiniti lažne "korake" i utjecati na izvedbu. Profesor Cossarizza pokušava objasniti što se događa prije i za vrijeme zamračenja na pozornici, koristeći se protočna citometrija i od vrhunski tehnološki alati koji znanstvenicima omogućuju da izložbu gledaju usporeno. Ako u normalnim uvjetima svaka stanica pažljivo izvrši svoj zadatak, regrutira različita pomagala i uz pomoć određenih alata, tijekom infekcije uzrokovane virusom Sars-CoV-2 posrće, pogrešno i iznenada pogrešno koreografira. Izgubi pamćenje i zaboravi da je uspješan.
Stanice "gube pamćenje"
Tamo pamćenje ili sposobnost reagiranja na zarazne agense s kojim se prethodno susretalo, jedna je od glavnih karakteristika adaptivnog imuniteta. Što se brže sjetimo kako riješiti problem, brže oporavljamo svoje zdravlje. Sjećanje pomaže "našim plesačima" samo kad već znaju ulogu, kad je umjesto toga koreografija potpuno nova, moraju se duže primjenjivati. To se događa za Sars-CoV-2. Neznanac koji tjera sve na iscrpljujuće sate treninga s lošim rezultatima. Nitko zapravo ne razumije što treba raditi na sceni.
Strategije imuniteta
Strategije kroz koje djeluje specifični imunitet jesu humoralni imunitet (kroz antitijela koja cirkuliraju u krvi) i imunost posredovana stanicama. U ovom su slučaju spremni "izvršiti" uklanjanje mikroorganizama, CD4 + limfocita, gdje se nalaze populacije T pomoćnika 1, 2 i drugih, koji izlučuju citokine (molekule) i povlače druge leukocite da ih "prožderu" "patogen, dok CD8 + (citotoksični) zaražene stanice osuđuje na smrt i pronalazi spremnik infekcije.
Uloga Th17 limfocita
Prema najavi Cossarizze na Science webinaru, druga skupina "plesajućih" stanica debitira na pozornici za Covid-19: "Oni su T pomagači 17-ih, a proizvodi ih obitelj CD4 +" - kaže on - «Th17 limfociti imaju temeljnu funkciju regrutiranja i aktiviranja neutrofila, stanice koje mogu migrirati u pluća i snažno su uključene u patogenezu infekcije ".
Ti limfociti luče IL-17 (interleukin 17, protein koji također proizvodi CD8 +) koji zauzvrat inducira proizvodnju drugih citokina i kemokina u upalnom žarištu: "Trenutno postoji terapijska strategija koja blokira IL-6 (još jedan protein, posrednik groznice i reakcije akutne faze) "- podvlači -" ali ovo bi otkriće moglo ukazati na put prema novim farmakološkim pristupima koji se temelje na inhibiciji IL-17 ".
Budući da odgovor na upalu nije dovoljan
Puni baletni korpus započinje predstavu. Nekoliko minuta kasnije sportaši se postupno počinju povlačiti iza kulisa i prazniti pozornicu. Odličan početak, loš završetak.
Manje-više to se događa stanicama koje u velikom broju odlaze kako bi iskazale svoj talent na sceni, ali rano se umaraju i nespretno završavaju show. Bez tradicionalnog bisa: "Ovaj proces, koji smo vidjeli kod analiziranih pacijenata" - nastavlja on - "naziva se aktivacija, početni masivni, iscrpljenost (gube učinkovitost) i starenje (ne uspijevaju se ponoviti), zato pacijenti postaju limfopenični, odnosno broj T-stanica je drastično smanjen ».
Što se događa u zaraženoj plazmi
Promjena staničnih populacija nije jedini aspekt koji razlikuje bolesnike s Covidom s teškom bolešću: "Unutar plazme nalazimo veliku raznolikost citokina s proupalnim djelovanjem koji se ludo oslobađaju bez koordinacije»- primjećuje -« imunološki odgovor, nespretan i kaotičan, postaje posebno opasan za naš organizam ».
Test ravnoteže
Sve ima težinu. Gorko saznajemo nakon što pojedemo 4 kriške omiljenog kolača. Vaga točno mjeri koliko nas grama čini pohotna proždrljivost "ravnoteža" protočnih citometara vaga količinu stanica više ili manje koju tijelo stvara u prisutnosti virusa, identificirajući sa sigurnošću kojoj obitelji pripadaju. U prehrani koja se poštuje, sve hranjive tvari moraju biti uravnotežene, a svaka promjena može prouzročiti vidljive učinke na tijelo koje se masti ili vitko ovisno o unosu različitih elemenata i s različitim svojstvima.
Što se mijenja u "prehrani" imunološkog sustava tijekom Covid-19?
Provedene analize pokazuju a smanjenje CD4 + i CD8 + stanica ali značajne razlike i važne imunološke promjene također između naivnih stanica (onih koje prolaze kroz sekundarne limfoidne organe - slezenu i limfne čvorove - čekajući da odgovore na antigen), efektorskih stanica (tj. stanica koje su stekle sposobnost stvaranja molekula za uklanjanje antigena , uključujući CD4 + i CD8 + T limfocite), memoriju (tihe koje se reaktiviraju, zahvaljujući djelovanju citokina, samo kad prepoznaju antigen koji je već naišao) i regulatorne T limfocite.
Imunološka reakcija i regulatorne T stanice
Posebice su regulatorne T stanice (Tregs) odgovorne za veliku raznolikost imunoloških reakcija. Ja sam sposobni suzbiti autoimune pojave, ublažiti alergijske reakcije ili blokirati odbijanje transplantacije, ali također imaju sposobnost iinhibiraju zaštitni imunološki odgovor protiv patogena ili tumora. Kad bismo strancu otvorili vrata, začas bismo mogli pronaći kuću u koju su lopovi napali i okrenuli je naopako. Ova značajka može jasno pogodovati napredovanju bolesti ili infekcije: 'Nekoliko vrsta Treg stanica povećalo se u perifernoj krvi pacijenata s Covid-19 i njihova plazma sadrži velike količine IL-10, protuupalnog citokina koji proizvode ove stanice " - navodi - "što favorizira širenje virusa".
Što nam govore analize pacijenata s Covid-19
Prema podacima dobivenim analizom bolesnika s teškom bolešću, u populaciji CD8 + mnoge stanice eksprimiraju protein CD57 (CD označava klaster diferencijacije), koji se smatra biljegom replikativno starenje. Što to znači? Ista populacija stanica eksprimira različite proteine na vanjskoj membrani. Ti proteini mogu nositi molekule u i izvan stanice da bi je održali na životu, mogu identificirati stanicu kao dio iste jedinke, oni su receptori koji prepoznaju i vežu molekule koje proizvode druge stanice: "U ovom je slučaju CD57 povezan sa ljudsko starenje i kronične infekcije "- kaže -" njegova prisutnost otkriva funkcionalni nedostatak imunološkog sustava, na primjer u bolesnika s autoimunim bolestima, zaraznim bolestima, tumorima i ukazuje na visoku osjetljivost na staničnu smrt ".
Molekule koje mogu izazvati upalu
CD8 + se aktiviraju, ali nisu u stanju proći se kroz staničnu proliferaciju, unatoč očuvanoj sposobnosti lučenja citokina. Zamislimo da bogati poduzetnik, svjestan da su mu dani odbrojani, povjerava tvrtku nasljednicima koji ne mogu ostvariti dobit, ali samo dobro rasipaju imovinu: "Aktiviranje stanica s ovom vrstom iscrpljenosti uključuje ne samo nedostatak klonske ekspanzije (replikacija), to jest, stanica umire, a da ne može reproducirati učinkovite supstitute "- kaže -" ali i proizvodnju molekula koje mogu izazvati upalu ".
Što se događa kod starijih osoba i onih koji imaju prekomjernu težinu
U starijih bolesnika (čak i kod ispitanika s prekomjernom težinom) također postoji proces kronična upala nije povezano s infekcijama pod nazivom zapaljiva (pojam koji je prije 25 godina skovao sam Cossarizza), a naglašava se napretkom dobi pacijenata: "Starenje je često povezano s porastom upalnog odgovora koji može postati štetan" - kaže - "ispitanici koji uspiju bolje kontrolirati ovu pojavu i proizvesti više protuupalnih molekula zasigurno imaju veće šanse izbjeći oluju citokina i prevladati koronavirus. Mnogi stogodišnjaci su nam to već pokazali ».
Kad virus dobije bitku
Pacijenti također pokazuju visok izraz PD1 (programirana smrt), protein na površini stanica koji regulira odgovor imunološkog sustava u induciranju i održavanju periferne tolerancije (sposobnost da ne reagira na antigene koje stvara naše tijelo) i bavi se programirana smrt stanice ili apoptoza. Kad je stanica oštećena izvan mogućnosti popravljanja ili zaražena virusom, ona se eliminira. Inficirane stanice mogu izbjeći tu sudbinu zahvaljujući proizvodnji drugog proteina, PD-L1. Imamo zločinca osuđenog na smrt, ali ga je oslobodio njegov suučesnik koji izbjegava kontrolu stražara. The veza između PD-L1 i PD-1 na prirodnim ubojitim T limfocitima (važno u prepoznavanju i uništavanju raka ili zaraženih stanica) je posebno štetno: "Sprječava i aktivaciju ovih limfocita, dakle uništavanje bolesne stanice" - kaže on - "i proliferaciju, dakle umnožavanje imunoloških stanica posvećenih uništavanju patogena. Virus je usred svoje pobune ».
Zašto tromboza
Među važnim molekulama koje sudjeluju u upali našeg tijela tijekom infekcije Sars-CoV-2, i'IL-8 (interleukin 8): "Mogao je od posebne važnosti, mogućnost regrutiranja neutrofila iz krvi u zaražena ili ozlijeđena tkiva " - navodi - "njegovu proizvodnju može potaknuti širok raspon podražaja poput TNF-α (faktor nekroze tumora), bakterija, virusa, a mogu ga sintetizirati različite vrste stanica, uključujući monocite, makrofage, endotelne i epitelne stanice" .
Endotel je unutarnja sluznica krvnih žila, srca i limfnih žila. Obavlja brojne funkcije, uključujući i regulacija koagulacije i agregacije trombocita. Kad respiratorni virus poput SARS-CoV - 2 uđe u alveolu, epitelne stanice alveola su prvo koje naiđe i zarazi. IL-8 koji proizvode upaljena tkiva privlači i aktivira neutrofile i makrofage i konačno se transportira u endotelne stanice: "Šteti im, izaziva aktivaciju trombocita i intravaskularnu trombozu" - ističe - "Zapravo, mnogi pacijenti s već postojećim oštećenjima krvnih žila, uzrokovanim, na primjer, dijabetesom i hipertenzijom, riskiraju razvoj bolesti u akutnom obliku."
Alarmi podržavaju imunološki sustav
Proteini ubojice također uključuju galektine -3 i -9, koji igraju ulogu alarina i pojačavaju upalni odgovor tijekom sepse ili infekcije: "To znači da stanje hiper-upale, uočeno u bolesnika s Covid-19 " - potvrda - 'Pokreće ga mnoštvo molekula, uključujući one koji pripadaju obitelji galektina, koji djeluju jedni protiv drugih i koji bi vjerojatno mogli postati meta droge ". Alarmi su znakovi upozorenja da potječu iz "patničkih" stanica ili pasivno iz mrtvih stanica i mogu poboljšati odgovor imunološkog sustava. Zamislimo da smo ozlijeđeni i da imamo priliku pozvati pomoć. Vičemo kako bismo prvo privukli pažnju susjeda, koji mogu čuti naš glas, susjedi žure da nas liječe i zovu u pomoć, a oni zauzvrat pozivaju sve policijske snage. Za samo jednu ranu. Kada alarmin ili VLAŽNA (Damage Associated Molecular Patterns) receptori aktiviraju se za prepoznavanje patogena na urođenim imunološkim stanicama, poput epitelnih stanica (koje su prva prepreka između organizma i okoline / virusa): "Veza između receptora i alarma masovno aktivira antimikrobne i pro -upalne funkcije stanice, npr. faktor nekroze tumora (TNF), interleukin 6, 8 i interferon tipa I (IFN) "- objašnjava -" proupalni citokini zauzvrat aktiviraju i privlače stanice urođenog i prilagodljivog imunološkog sustava. Izgubite mjeru učinkovitog imunološkog odgovora ».
Rješenje za "Covid kocku"
Koliko smo puta igrali poznatu uvrnutu slagalicu? "Covid kocka" je puno složenija: ako uzmemo u obzir svaki pojedini kvadrat koji čini lice kocke, svaku pojedinu ćeliju koja sudjeluje u obrani našeg tijela, a ako uzmemo u obzir boju lica kocke, obitelji kojoj pripadaju i na temelju koje ih razlikujemo, razumijemo zašto rješenje zagonetke još uvijek sporo dolazi. Radi se o koordinirajući stanice i molekule tako da svako lice kocke pridonosi procesu ozdravljenja.
"Nadamo se da nećemo biti daleko od rješenja" - zaključuje - "postao je izazov koji ne želimo izgubiti". Rubikova kocka može se rotirati prema 43.252.003.274.489.856.000 različitih kombinacija, ali samo jedna je prava. Rubik je želio uvjeriti ljudska bića da nema nerješivih problema, ali mora se imati hrabrosti istražiti nepoznato.
Znanost i istraživanje to dokazuju. Danas više nego ikad.
