Znanstveni časopis Nature communication promovirao je studiju profesora Andree Cossarizze i najavio nove moguće terapijske granice za liječenje pacijenata s Covid-19. Istraživanje koje je u cijelosti provedeno u Italiji na Sveučilištu Modena i Reggio Emilia, po prvi put objašnjava bogatstvom informacija sudjelovanje molekula odgovornih za oluju citokina što ugrožava pravilno funkcioniranje imunološkog sustava i određuje funkcionalnu iscrpljenost limfocita u najtežim oblicima bolesti.
Koktel s antitijelima
Protiv SARS-CoV-2 talijanski znanstvenik zamišlja snažnu koktel monoklonskih protutijela, sposobnih zaustaviti istodobni napad mnoštva citokina koji uzrokuju hiper-upalu i uznemiriti zaštitne mehanizme našeg organizma. Baš kao što virus nasilno napada, tako se i znanost počinje braniti. Ne protiv neprijatelja odgovornog za zarazu (za koju se cjepivo strpljivo čeka), već protiv njegovih višestrukih i štetnih učinaka koji razoružavaju našu najočvršćeniju obranu.
Među molekulama koje aktiviraju i održavaju imunološku hiper-upalu ne postoji samo interleukin-6 (IL-6), protiv kojeg biološki lijek Tocilizumab već se uspješno koristi (čiji su izvanredni učinci na smanjenje smrtnosti nedavno objavljeni u časopisu The Lancet Rheumatology od strane grupe prof. Cristina Mussini i prof. Giovanni Guaraldi), upalnih molekula IL-1 i faktora nekroze tumora-TNF. Skupina profesora Cossarizze prva je identificirala nove ciljeve za razoružanje virusa, na primjer proupalni citokini IL-17, IL-8 i GITR (protein induciran glukokortikoidima i povezan s obitelji TNF receptora). Studija, čija je preliminarna verzija objavljena 20. travnja na mrežnoj platformi grupe Nature i preuzeta u prvih 48 sati od preko 4000 istraživača, potaknuo klinička ispitivanja koja su trenutno u tijeku s primjenom lijekova sposoban inhibirati djelovanje IL-17, poput sekukimumaba i brodalumaba, koji se već koriste za druge bolesti (psorijaza i psorijatični artritis). Lijekovi protiv IL-8 poput Hu-Max-IL8 sada se ispituju.
Lov na virus i njegove suučesnike
Krivac uvijek ostavlja inkriminirajući detalj. Zahvaljujući protočnoj citometriji (to je laboratorijska tehnika koja koristi lasersku zraku svjetla za otkrivanje, brojanje, karakterizaciju i odvajanje suspendiranih stanica), Profesor Cossarizza identificirao je svaki "otisak prsta" virusa na staničnim populacijama uključenim u proces zaraze. Ova analiza otkriva složenost djelovanja i lančanih reakcija na imunološki sustav koje nasilno utječu na pacijenta i ugrožavaju njegov oporavak. Studija objavljena u časopisu Nature Communications ukazuje na ulogu limfocita i molekula koji su do tada bili zanemarivani, ali od velike važnosti za buduću formulaciju lijekova. "Unutar plazme nalazimo veliku raznolikost citokina s proupalnim djelovanjem ludo puštenim bez koordinacije "- primjećuje -" imunološki odgovor, nespretan i kaotičan, postaje posebno opasan za naše tijelo ".
Zumirajte molekule
Upravo se suprotno od fotografije događa znanosti. Ako previše zumirate, slika se zamuti i više ne razlikujete detalje, ako to radite s podacima i analizom vrlo male kapi krvi, vidite sve više i više i bolje. Za nevidljivi virus postoji "piksel" koji se ističe. To su različite stanične populacije na kojima naš organizam napadnut od Sars-CoV-2 gubi kontrolu. Cossarizza identificira molekule i limfocite na koje treba usmjeriti pažnju za buduće terapije.
Posebno napominje važnu aktivnost Th17 limfociti, koji imaju funkciju regrutiranja i aktiviranja neutrofila (stanice koje mogu migrirati u pluća i snažno su uključene u patogenezu infekcije). Ti limfociti izlučuju IL-17 (interleukin 17) koji zauzvrat inducira proizvodnju drugih citokina i kemokina u upalnom žarištu. Daljnja istraživanja usmjerena su na ovaj interleukin za formulaciju anti-Covid-19 terapije.
Imunološki sustav je napadnut
Osim toga, masivna aktivacija imunološki sustav, iscrpljenost obrane (koja gubi učinkovitost) i starenje (ne repliciraju se). Provedene analize pokazuju smanjenje CD4 + i CD8 + stanica, ali značajne razlike i važne imunološke promjene također između naivnih stanica (onih koje prolaze kroz sekundarne limfoidne organe - slezenu i limfne čvorove - čekajući da odgovore na antigen), efektorskih stanica (tj. koji su stekli sposobnost stvaranja molekula za uklanjanje antigena, uključujući CD4 + i CD8 + T limfocite), pamćenje (tihe koje se reaktiviraju, zahvaljujući djelovanju citokina, tek kad prepoznaju antigen koji je već naišao) i limfociti Regulatorne T stanice: Regulatorne T stanice (Tregs), posebno su odgovorne za razne imunološke reakcije. Sposobni su suzbiti autoimune pojave, ublažiti alergijske reakcije ili blokirati odbacivanje transplantata, ali također imaju sposobnost inhibiranja zaštitnog imunološkog odgovora protiv patogena ili tumora. Ova karakteristika može jasno pogodovati napredovanju bolesti ili infekcije: "Nekoliko je vrsta Treg stanica povećanih u perifernoj krvi pacijenata s Covid-19, a njihova plazma sadrži velike količine IL-10, protuupalnog citokina koji oni proizvode. stanice "- kaže -" što pogoduje širenju virusa ".
Uloga proteina
Mnoge stanice također eksprimiraju protein CD57 (CD je klaster diferencijacije), smatra se biljegom replikativne senescencije: "povezan je s ljudskim starenjem i kroničnim infekcijama" - kaže - "njegova prisutnost otkriva funkcionalni nedostatak imunološkog sustava, na primjer u bolesnika s autoimunim bolestima, zaraznim bolestima, tumorima i ukazuje na visoku osjetljivost na staničnu smrt ". Aktivacija stanica s ovom vrstom iscrpljenosti uključuje ne samo nedostatak klonske ekspanzije (replikacije), to jest, stanica umire bez mogućnosti reprodukcije učinkovitih nadomjestaka, već i proizvodnju molekula koje mogu izazvati upalu. U starijih bolesnika (čak i kod osoba s prekomjernom tjelesnom težinom) postoji i proces kronične upale koji nije povezan s infekcijama koji uzima naziv upala (pojam koji je prije 25 godina skovao sam Cossarizza), a naglašava se kako pacijenti stare: "Često je starenje povezano s povećanjem upalnog odgovora koji može postati štetan" - kaže - «ispitanici koji sposobni su bolje kontrolirati ovu pojavu i proizvesti više protuupalnih molekula zasigurno imaju veće šanse izbjeći oluju citokina i prevladati koronavirus. Mnogi stogodišnjaci su nam to već pokazali ».
Pacijenti također manifestiraju visoku ekspresiju PD1 (programirana smrt), proteina na površini stanica koji regulira odgovor imunološkog sustava u indukciji i održavanju periferne tolerancije (sposobnost nereagiranja na antigene koje stvara naše tijelo) i bavi se programiranom staničnom smrću ili apoptozom. Kad je stanica oštećena izvan mogućnosti popravljanja ili zaražena virusom, ona se eliminira. Inficirane stanice mogu izbjeći tu sudbinu zahvaljujući proizvodnji drugog proteina, PD-L1. Veza između PD-L1 i PD-1 na prirodnim limfocitima T (važan za prepoznavanje i uništavanje tumora ili zaraženih stanica) posebno je štetna: "Sprječava aktivaciju ovih limfocita, dakle uništavanje bolesne stanice" - kaže - "i širenje, dakle umnožavanje imunoloških stanica posvećenih uništavanju patogena".
Interleukin 8
IL-8 (interleukin 8) također sudjeluje u upali našeg tijela tijekom infekcije Sars-CoV-2: "To bi moglo biti od posebne važnosti, biti u mogućnosti regrutirati neutrofile iz krvi u zaražena ili ozlijeđena tkiva" - kaže - " njegova proizvodnja može biti potaknuta širokim rasponom podražaja poput TNF-α (faktor nekroze tumora), bakterijama, virusima, a mogu ga sintetizirati različite vrste stanica, uključujući monocite, makrofage, endotelne stanice i epitelne ".
Endotel je unutarnja sluznica krvnih žila, srca i limfnih žila. Obavlja brojne funkcije, uključujući regulaciju koagulacije i agregaciju trombocita. Kad virus uđe u alveolu, alveolarne epitelne stanice su prva s kojom se susreće i zarazi. IL-8 koji proizvode upaljena tkiva privlači i aktivira neutrofile i makrofage, napokon se transportira do endotelnih stanica: "Oštećuje ih, izaziva aktivaciju trombocita i intravaskularnu trombozu" - naglašava - "mnogi pacijenti zapravo s već postojećim oštećenjima krv u žilama, uzrokovana na primjer dijabetesom i hipertenzijom, riskira razvoj bolesti u akutnom obliku ».
Proteini ubojice
Među proteinima ubojicama, galektini -3 i -9, koji igraju ulogu alarmina e pojačavaju upalne reakcije tijekom sepse ili infekcije: "To znači da stanje hiper-upale, uočeno u bolesnika s Covid-19" - potvrđuje - "pokreće mnoštvo molekula, uključujući one koje pripadaju obitelji galektina, koje djeluju jedna protiv druge i koje bi vjerojatno mogle postati meta droge ». Alarmi su znakovi upozorenja koji dolaze iz stanica koje "pate" ili pasivno iz mrtvih stanica i mogu pojačati odgovor imunološkog sustava. Kada se puste alarmi ili DAMP (molekularni uzorci povezani s oštećenjem), aktiviraju se receptori za prepoznavanje patogena na urođenim imunološkim stanicama, na primjer epitelne stanice (koje su prva prepreka između organizma i okoline / virusa): " Veza između receptora i alarma masovno aktivira antimikrobne i proupalne funkcije stanice, npr. faktor nekroze tumora (TNF), interleukin 6, 8 i interferon tipa I (IFN) "- objašnjava -" proupalni citokini zauzvrat aktiviraju i privlače stanice urođenog i prilagodljivog imunološkog sustava. Izgubite mjeru učinkovitog imunološkog odgovora ».
Izvrsni rezultati dobiveni talijanskom studijom bit će temeljni za znanstvenike iz cijelog svijeta koji mjesecima rade na pobjedi protiv virusa.
Znanost se ne predaje i nastavlja svoju bitku kohezivno: «Nećemo stati» - zaključuje - «dok ga ne završimo. To je izazov i obećanje koje ćemo održati ».
Istraživački tim
Pod studijom, koju je u potpunosti proveo tim iz Modenesea na čelu s Prof. Andrea Cossarizza, uz pomoć istraživača Sare De Biasi i Lare Gibellini iz UNIMORE-a, sudjelovali su brojni liječnici i istraživači sa Sveučilišta i Polikliničke tvrtke, uključujući Cristinu Mussini, Giovannija Guaraldija, Mariannu Meschiari, Massima Girardisa, Enrica Clinija, Fabija Facchinettija, Maria Sartija, Tommasa Trentija, Antonella Pietrangela, Lucia Brugionija.
"Moram zahvaliti - kaže Cossarizza - mojim suradnicima koji su od početka pandemije proveli čitave mjesece u laboratoriju, ne zaustavljajući se, uključujući Uskrs, što su mi pomogli razjasniti imunološku osnovu ove razorne bolesti. Bez istraživača Sare De Biasi i Lare Gibellini, s Rebeccom Borella, Lucijom Fidanzom, Licijom Gozzi, Annom Iannone, Domenicom Lo Tartaro, Marcom Mattiolijem, Annamariom Paolini i bez pomoći nebrojenih i strastvenih kliničkih kolega, to ne bismo mogli postići završna crta. Ne toliko objavljivanje naših napora u Nature priopćenjima, već produbljivanje imunopatogeneze COVID-19 radi traženja novih i sve učinkovitijih terapijskih putova ".
